Са континуираним развојем технологије молекуларне биологије, однос између генских мутација и дефеката и болести добија све дубље разумевање.Нуклеинске киселине су привукле велику пажњу због свог великог потенцијала за примену у дијагностици и лечењу болести.Лекови нуклеинске киселине односе се на вештачки синтетизоване фрагменте ДНК или РНК са функцијама лечења болести.Такви лекови могу директно да делују на циљне гене који изазивају болест или циљне мРНК које изазивају болест и играју улогу у лечењу болести на нивоу гена.У поређењу са традиционалним лековима са малим молекулима и лековима за антитела, лекови нуклеинске киселине могу регулисати експресију гена који изазивају болести из корена и имају карактеристике „лечења симптома и лечења основног узрока“.Лекови нуклеинске киселине такође имају очигледне предности као што су висока ефикасност, ниска токсичност и висока специфичност.Од када је први лек нуклеинске киселине фомивирсен натријум лансиран 1998. године, многи лекови нуклеинске киселине су одобрени за клиничко лечење.
Лекови нуклеинске киселине који су тренутно на глобалном тржишту углавном укључују антисенс нуклеинску киселину (АСО), малу интерферирајућу РНК (сиРНА) и аптамере нуклеинске киселине.Осим аптамера нуклеинске киселине (који могу прелазити 30 нуклеотида), лекови нуклеинске киселине су обично олигонуклеотиди састављени од 12 до 30 нуклеотида, такође познати као олигонуклеотидни лекови.Поред тога, миРНА, рибозими и деоксирибозими су такође показали велику развојну вредност у лечењу различитих болести.Лекови нуклеинске киселине постали су једно од најперспективнијих области у истраживању и развоју биомедицине данас.
Примери одобрених лекова нуклеинске киселине
Антисенс нуклеинска киселина
Антисенсе технологија је нова технологија развоја лекова заснована на принципу комплементарности Вотсон-Крик база, користећи специфичне комплементарне ДНК или РНК фрагменте вештачки синтетисане или синтетизоване од стране организма да би се специфично регулисала експресија циљних гена.Антисенс нуклеинска киселина има базну секвенцу комплементарну циљној РНК и може се специфично везати за њу.Антисенс нуклеинске киселине генерално укључују антисенс ДНК, антисенс РНК и рибозиме.Међу њима, због карактеристика високе стабилности и ниске цене антисенс ДНК, антисенс ДНК заузима доминантну позицију у актуелним истраживањима и примени лекова антисенс нуклеинских киселина.
Фомивирсен натријум (трговачки назив Витравене) развио је Ионис Новартис.У августу 1998. године, ФДА га је одобрила за лечење цитомегаловирусног ретинитиса код имунокомпромитованих пацијената (углавном пацијената са АИДС-ом), поставши први лек нуклеинске киселине који је стављен на тржиште.Фомивирсен инхибира делимичну експресију протеина ЦМВ везивањем за специфичну мРНА (ИЕ2), чиме регулише експресију вирусних гена да би се постигао терапеутски ефекат.Међутим, због појаве високоефикасне антиретровирусне терапије, која је у великој мери смањила број пацијената, Новартис је 2002. и 2006. године поништио тржишну дозволу Фомивирсен лекова у Европи и Сједињеним Државама, а производ је суспендован са тржишта.
Мипомерсен натријум (трговачки назив Кинамро) је АСО лек који је развила француска компанија Гензиме.У јануару 2013. године, ФДА га је одобрила за лечење хомозиготне породичне хиперхолестеролемије.Мипомерсен инхибира израз протеина АПОБ-100 (аполипопротеина) везивањем АПОБ-100МРНА, чиме се значајно смањује липопротеински холестерол липопротеинског холестерола, ниско дензите, али због нежељених ефеката као што су и јетра токсичност, 13. децембра 2012. године, 13. децембра 2012. у истом дану, ЕМА је такође одбацио захтев за продају и лиценцу за продају.
У септембру 2016. ФДА је одобрила Етеплирсен (трговачки назив Екон 51) који је развила Сарепта за лечење Душенове мишићне дистрофије (ДМД).Пацијенти са ДМД не могу нормално да експримирају функционални анти-атрофични протеин због мутација у ДМД гену у телу.Етеплирсен се специфично везује за егзон 51 пре-месинџ РНК (Пре-мРНА) протеина, уклања егзон 51 и обнавља неке низводне гене. Нормална експресија, транскрипција и транслација да би се добио део дистрофина, како би се постигао терапеутски ефекат.
Нусинерсен је АСО лек који је развила компанија Спинраза за лечење спиналне мишићне атрофије и одобрила га је ФДА 23. децембра 2016. Године 2018. ФДА је одобрила Инотесен који је развио Тегседи за лечење наследне транстиретин амилоидозе одраслих.Године 2019, Голодирсен, који је развила Сарепта за лечење Душенове мишићне дистрофије, одобрила је ФДА.Има исти механизам деловања као Етеплирсен, а његово место деловања постаје егзон 53. Исте године, Воланесорсен, који је заједнички развио Ионисанд Акцеа за лечење породичне хиперхиломикронемије, одобрила је Европска агенција за лекове (ЕМА).Воланесорсен регулише метаболизам триглицерида инхибирајући производњу аполипопротеина Ц-Ⅲ, али такође има нежељени ефекат снижавања нивоа тромбоцита.
Дефибротид је мешавина олигонуклеотида са својствима плазмина коју је развио Јазз.Садржи 90% ДНК једноланчане ДНК и 10% ДНК дволанчане.Одобрена је од стране ЕМА 2013. године, а затим одобрена од стране ФДА за лечење тешких хепатичних вена.Оклузивна болест.Дефибротид може повећати активност плазмина, повећати активатор плазминогена, подстаћи регулацију тромбомодулина и смањити експресију вон Виллебранд фактора и инхибитора активатора плазминогена како би се постигао терапеутски ефекат.
сиРНА
сиРНА је мали фрагмент РНК специфичне дужине и секвенце произведен сечењем циљне РНК.Ове сиРНА могу специфично индуковати деградацију циљне иРНК и постићи ефекте утишавања гена.У поређењу са хемијским лековима малих молекула, ефекат утишавања гена сиРНА лекова има високу специфичност и ефикасност.
11. августа 2018. године, ФДА је одобрила и званично лансирала први сиРНА лек патисиран (трговачки назив Онпаттро).Ово је једна од главних прекретница у историји развоја технологије интерференције РНК.Патисиран су заједнички развили Алнилам и Гензиме, подружница компаније Санофи.То је сиРНА лек за лечење наследне амилоидозе посредоване тироксином.Године 2019. ФДА је одобрила гивосиран (трговачки назив Гивлаари) као други сиРНА лек за лечење акутне хепатичне порфирије код одраслих.Алнилам је 2020. развио примарни лек типа И за лечење деце и одраслих.Лумасиран са високом оксалуријом одобрила је ФДА.У децембру 2020. године, ЕМА је одобрила Инцлисиран, који су заједнички развили Новартис и Алнилам за лечење хиперхолестеролемије код одраслих или мешовите дислипидемије.
Аптамер
Аптамери нуклеинске киселине су олигонуклеотиди који се могу везати за различите циљне молекуле као што су мали органски молекули, ДНК, РНК, полипептиди или протеини са високим афинитетом и специфичношћу.У поређењу са антителима, аптамери нуклеинске киселине имају карактеристике једноставне синтезе, нижу цену и широк спектар циљева, и имају шири потенцијал за примену лекова у дијагностици, лечењу и превенцији болести.
Пегаптаниб је први лек за аптамер нуклеинске киселине који је развио Валеант за лечење влажне макуларне дегенерације повезане са старењем и одобрила га је ФДА 2004. Након тога су га одобриле ЕМА и ПМДА у јануару 2006. и јулу 2008. и изашао је на тржиште.Пегаптаниб инхибира ангиогенезу комбинацијом просторне структуре и фактора раста васкуларног ендотела да би се постигао терапеутски ефекат.Од тада је наишао на конкуренцију сличних лекова Луцентис, а њен тржишни удео је знатно опао.
Лекови нуклеинске киселине постали су врућа тачка на тржишту клиничких лекова и нових лекова због њиховог изузетног куративног ефекта и кратког развојног циклуса.Као лек у настајању, суочава се са изазовима док се суочава са могућностима.Због својих егзогених карактеристика, специфичност, стабилност и ефикасна испорука нуклеинских киселина постали су главни критеријуми за процену да ли олигонуклеотиди могу постати високо ефикасни лекови нуклеинских киселина.Ефекти ван циља су увек били кључна тачка лекова нуклеинске киселине која се не може занемарити.Међутим, лекови нуклеинске киселине могу утицати на експресију гена који изазивају болест из корена и могу постићи специфичност секвенце на нивоу једне базе, која има карактеристике „лечења основног узрока и лечења симптома“.С обзиром на варијабилност све више болести, само генетски третман може постићи трајне резултате.Уз континуирано унапређење, усавршавање и напредак сродних технологија, лекови нуклеинске киселине представљени антисенс нуклеинским киселинама, сиРНА и аптамерима нуклеинских киселина сигурно ће покренути нови талас у лечењу болести и фармацеутској индустрији.
Rреференце:
[1] Лиу Схаојин, Фенг Ксуејиао, Ванг Јунсху, Ксиао Зхенгкианг, Цхенг Пингсхенг.Анализа тржишта лекова нуклеинске киселине у мојој земљи и контрамере[Ј].Кинески часопис за биолошко инжењерство, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Чен Венфеј, Ву Фухуа, Џанг Жиронг, Сун Сјун.Напредак истраживања у фармакологији лекова нуклеинске киселине који се продају на тржишту[Ј].Цхинесе Јоурнал оф Пхармацеутицалс, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Ванг Јун, Ванг Лан, Лу Јиажен, Хуанг Џен.Анализа ефикасности и напретка истраживања лекова нуклеинске киселине на тржишту[Ј].Кинески часопис за нове лекове, 2019, 28(18): 2217-2224.
О аутору: Ша Луо, истраживач и развојни радник кинеске медицине, тренутно ради за велику домаћу компанију за истраживање и развој лекова и посвећен је истраживању и развоју нових кинеских лекова.
Сродни производи:
Време поста: 19.11.2021
