Извор: Медицал Мицро
Након избијања ЦОВИД-19, две мРНА вакцине су брзо одобрене за продају, што је привукло више пажње на развој лекова нуклеинске киселине.Последњих година, бројни лекови нуклеинске киселине који имају потенцијал да постану успешни лекови су објавили клиничке податке који обухватају болести срца и метаболизма, болести јетре и низ ретких болести.Очекује се да ће лекови нуклеинске киселине постати следећи лекови са малим молекулима и лекови против антитела.Трећа највећа врста дроге.
Категорија лекова нуклеинске киселине
Нуклеинска киселина је биолошко макромолекуларно једињење настало полимеризацијом многих нуклеотида и једна је од најосновнијих супстанци живота.Лекови нуклеинске киселине су различити олигорибонуклеотиди (РНК) или олигодеоксирибонуклеотиди (ДНК) са различитим функцијама, који могу директно да делују на циљне гене који изазивају болести или циљне мРНК за лечење болести на нивоу гена.
▲Процес синтезе од ДНК до РНК до протеина (Извор слике: бинг)
Тренутно, главни лекови нуклеинске киселине укључују антисенс нуклеинску киселину (АСО), малу интерферирајућу РНК (сиРНА), микроРНК (миРНА), малу активирајућу РНК (саРНА), РНК за гласнике (мРНК), аптамер и рибозим., Антитела коњуговани лекови са нуклеинском киселином (АРЦ) итд.
Поред мРНК, истраживање и развој других лекова нуклеинских киселина такође добија више пажње последњих година.Године 2018. одобрен је први сиРНА лек на свету (Патисиран), и то је био први лек нуклеинске киселине који користи систем за испоруку ЛНП.Последњих година, тржишна брзина лекова нуклеинске киселине такође се убрзала.Само у 2018-2020. постоје 4 сиРНА лека, одобрена су три АСО лека (ФДА и ЕМА).Поред тога, Аптамер, миРНА и друга поља такође имају много лекова у клиничкој фази.
Предности и изазови лекова нуклеинске киселине
Од 1980-их, истраживање и развој нових лекова заснованих на циљању постепено се шири, а откривен је велики број нових лекова;традиционални хемијски лекови малих молекула и лекови за антитела испољавају фармаколошке ефекте везивањем за циљне протеине.Циљни протеини могу бити ензими, рецептори, јонски канали итд.
Иако лекови са малим молекулима имају предности лаке производње, оралне примене, бољих фармакокинетичких својстава и лаког проласка кроз ћелијске мембране, на њихов развој утиче способност мете да се примени леком (и да ли циљни протеин има одговарајућу џепну структуру и величину)., Дубина, поларитет, итд.);према чланку у Натуре2018, само 3.000 од ~20.000 протеина кодираних људским геномом могу бити лекови, а само 700 има развијене одговарајуће лекове (у Углавном хемикалијама малих молекула).
Највећа предност лекова нуклеинске киселине је у томе што се различити лекови могу развити само променом базне секвенце нуклеинске киселине.У поређењу са лековима који делују на традиционалном нивоу протеина, његов развојни процес је једноставан, ефикасан и биолошки специфичан;у поређењу са третманом на нивоу геномске ДНК, лекови нуклеинске киселине немају ризик од интеграције гена и флексибилнији су у време лечења.Лек се може прекинути када није потребно лечење.
Лекови нуклеинске киселине имају очигледне предности као што су висока специфичност, висока ефикасност и дуготрајан ефекат.Међутим, са многим предностима и убрзаним развојем, лекови нуклеинске киселине такође се суочавају са разним изазовима.
Једна је модификација РНК да би се побољшала стабилност лекова нуклеинске киселине и смањила имуногеност.
Други је развој носача да би се обезбедила стабилност РНК током процеса преноса нуклеинске киселине и лекова нуклеинске киселине да дођу до циљних ћелија/циљних органа;
Треће је побољшање система испоруке лекова.Како побољшати систем испоруке лекова да би се постигао исти ефекат са малим дозама.
Хемијска модификација лекова нуклеинске киселине
Лекови егзогене нуклеинске киселине морају да превазиђу бројне препреке да би ушли у тело и одиграли улогу.Ове препреке су такође изазвале потешкоће у развоју лекова нуклеинске киселине.Међутим, развојем нових технологија неки од проблема су већ решени хемијском модификацијом.И напредак у технологији система за испоруку је одиграо виталну улогу у развоју лекова нуклеинске киселине.
Хемијска модификација може побољшати способност РНК лекова да се одупру разградњи ендогеним ендонуклеазама и егзонуклеазама и у великој мери побољшају ефикасност лекова.За лекове сиРНА, хемијска модификација такође може побољшати селективност њихових антисенс ланаца како би се смањила активност РНАи ван циља, и променила физичка и хемијска својства како би се побољшале могућности испоруке.
1. Хемијска модификација шећера
У раној фази развоја лека нуклеинске киселине, многа једињења нуклеинске киселине су показала добру биолошку активност ин витро, али је њихова активност ин виво била знатно смањена или потпуно изгубљена.Главни разлог је тај што се немодификоване нуклеинске киселине лако разлажу ензимима или другим ендогеним супстанцама у телу.Хемијска модификација шећера углавном укључује модификацију 2-положајног хидроксила (2'ОХ) шећера у метокси (2'ОМе), флуор (Ф) или (2'МОЕ).Ове модификације могу успешно повећати активност и селективност, смањити ефекте ван циља и смањити нежељене ефекте.
▲ Хемијска модификација шећера (извор слике: референца 4)
2. Модификација скелета фосфорне киселине
Најчешће коришћена хемијска модификација фосфатне кичме је фосфоротиоат, односно кисеоник који не премошћује у фосфатној кичми нуклеотида је замењен сумпором (ПС модификација).Модификација ПС може да се одупре разградњи нуклеаза и побољша интеракцију лекова нуклеинске киселине и протеина плазме.Капацитет везивања, смањује брзину бубрежног клиренса и продужава полуживот.
▲Трансформација фосфоротиоата (извор слике: референца 4)
Иако ПС може да смањи афинитет нуклеинских киселина и циљних гена, модификација ПС је хидрофобнија и стабилнија, тако да је и даље важна модификација у ометању малих нуклеинских киселина и антисенс нуклеинских киселина.
3. Модификација петочланог прстена рибозе
Модификација петочланог прстена рибозе се назива хемијска модификација треће генерације, укључујући премоштене БНА нуклеинске киселине закључане нуклеинском киселином, ПНА пептидне нуклеинске киселине, фосфородиамид морфолино олигонуклеотид ПМО, ове модификације могу додатно побољшати специфичност нуклеинске киселине и нуклеинске киселине итд.
4. Друге хемијске модификације
Као одговор на различите потребе лекова нуклеинске киселине, истраживачи обично праве модификације и трансформације на базама и ланцима нуклеотида да би повећали стабилност лекова нуклеинске киселине.
До сада, сви лекови који циљају РНК које је одобрила ФДА су хемијски конструисани РНК аналози, који подржавају корисност хемијске модификације.Једноланчани олигонуклеотиди за специфичне категорије хемијских модификација разликују се само по секвенци, али сви имају слична физичка и хемијска својства, па стога имају заједничку фармакокинетику и биолошка својства.
Испорука и примена лекова нуклеинске киселине
Лекови нуклеинске киселине који се ослањају искључиво на хемијску модификацију се и даље лако брзо разграђују у циркулацији крви, није лако акумулирати у циљним ткивима и није лако ефикасно продрети у мембрану циљне ћелије да би дошли до места деловања у цитоплазми.Због тога је потребна снага система испоруке.
Тренутно се вектори лекова нуклеинске киселине углавном деле на вирусне и невирусне векторе.Први укључује вирус повезан са аденовирусом (ААВ), лентивирус, аденовирус и ретровирус, итд. То укључује липидне носаче, везикуле и слично.Из перспективе лекова који се продају на тржишту, вирусни вектори и носачи липида су зрелији у испоруци мРНА лекова, док мали лекови нуклеинске киселине користе више носача или технолошких платформи као што су липозоми или ГалНАц.
До данас се већина нуклеотидних терапија, укључујући скоро све одобрене лекове нуклеинске киселине, примењује локално, као што су очи, кичмена мождина и јетра.Нуклеотиди су обично велики хидрофилни полиањони, а ово својство значи да не могу лако да прођу кроз плазма мембрану.У исто време, терапеутски лекови засновани на олигонуклеотидима обично не могу да пређу крвно-мождану баријеру (БББ), тако да је испорука у централни нервни систем (ЦНС) следећи изазов за лекове нуклеинске киселине.
Вреди напоменути да су дизајн секвенце нуклеинске киселине и модификација нуклеинске киселине тренутно у фокусу пажње истраживача у овој области.За хемијску модификацију, хемијски модификовану нуклеинску киселину, дизајн или побољшање секвенце не-природне нуклеинске киселине, састав нуклеинске киселине, конструкцију вектора, методе синтезе нуклеинске киселине, итд. Технички субјекти су углавном патентибилни предмети примене.
Узмимо за пример нови коронавирус.Пошто је њена РНК супстанца која постоји у природном облику у природи, сама „РНА новог коронавируса“ не може бити патентирана.Међутим, ако научни истраживач из новог коронавируса први пут изолује или екстрахује РНК или фрагменте који нису познати у технологији и примени их (на пример, трансформишући у вакцину), онда и нуклеинска киселина и вакцина могу добити патентна права у складу са законом.Поред тога, вештачки синтетизовани молекули нуклеинске киселине у истраживању новог коронавируса, као што су прајмери, сонде, сгРНА, вектори, итд., су сви предмети за патентирање.
Завршне напомене
За разлику од механизма традиционалних хемијских лекова малих молекула и лекова против антитела, лекови нуклеинске киселине могу проширити откривање лекова на генетски ниво пре протеина.Предвидљиво је да ће уз континуирано ширење индикација и континуирано побољшање технологије испоруке и модификације, лекови нуклеинске киселине популарисати више пацијената оболелих и заиста постати још једна класа експлозивних производа после хемијских лекова малих молекула и лекова против антитела.
Референтни материјали:
1.хттп://куесху.баиду.цом/усерцентер/папер/схов?паперид=е28268д4б63ддб3б22270еа1763б2892&сите=куесху_се
2.хттпс://ввв.биоспаце.цом/артицле/релеасес/ваве-лифе-сциенцес-анноунцес-инитиатион-оф-досинг-ин-пхасе-1б-2а-фоцус-ц9-цлиницал-триал-оф-вве- 004-ин-амиотропхиц-латерал-сцлеросис-анд-дем.
3. Лиу Кси, Сун Фанг, Тао Кицханг;Висдом Мастер.„Анализа патентабилности лекова нуклеинске киселине“
4. ЦИЦЦ: лекови нуклеинске киселине, дошло је време
Сродни производи:
Анимал Тиссу Дирецт ПЦР комплет
Време поста: 24.09.2021
